ارتباط مدل سلول های بنیادی سرطانی سرطان کلورکتال با سلول های بنیادی مزانشیمی

سرطان روده بزرگ سومین سرطان شایع در مردان و دوم در زنان در جهان (1,2) است. سرطان روده بزرگ سومین سرطان شایع در ایران است. تخمین زده می شود که سالانه 4000 مورد جدید و 1،150 مرگ و میر رخ می دهد (3). متاستاز و عود سرطان از مشکلات اساسی برای درمان سرطان است. یک فرضیه جدید در زیست شناسی تومور نشان می دهد که سلولهای بنیادی سرطانی (CSC) زیرمجموعه سلولهای درون یک تومور است که می تواند خود را تجدید کند ، رشد تومور ، عود و متاستاز را هدایت کند و در برابر بسیاری از درمان های ضد سرطان فعلی مقاوم است. داده های اخیر CSC ها را در سرطان روده بزرگ انسان مشخص می کند (4-6). مطالعات جدید نشان دادند که انتقال اپیتلیال مزانشیمی (EMT)سلولهایی با خواص سلولهای بنیادی سرطانی مانند تولید می کند(7-9). این فرایند بیولوژیکی اجازه می دهد سلولهای اپیتلیال سوئیچ فنوتیپی را پشت سر بگذارند و این منجر به یک فنوتیپ فیبروبلاستی می شود. با این حال ، از آنجا که این تغییر و تحول برگشت پذیر است و سلولهای مزانشیمی از طریق انتقال مزانشیمی – اپیتلیال(MET) به سلولهای اپیتلیال بازگشت می کنند ، حالت مزانشیمی با ظرفیت سلول ها در برابر مقاومت در برابر آپوپتوز و داروهای ضد سرطان ، افزایش مهاجرت و تهاجم همراه است. (6,11). در طی انتقال اپیتلیال مزانشیمی ((EMT ، سلول های توموری خواص اپیتلیال خود را از دست می دهند و یک فنوتیپ مانند فیبروبلاست را به دست می آورند (12,13). فنوتیپ با کاهش بیان مارکرهای اپیتلیالی مانند E-cadherin و بیان مارکرهای مزانشیمی مانند Vimentin (14). سیگنالهایی که فرآیند EMT را کنترل می کنند ، از ریز محیط بافت ناشی می شوند و معمولاً به عنوان سرکوبگرهای رونویسی عمل می کنند. آنها همچنین با عوامل ZEB از جمله Snail1 ، Snail2 (Slug) ، ZEB 1/2 و Twist 1/2 وbHLH همراه هستند (15). در مقابل ، فعال شدن ژنهای مزانشیمی توسط عوامل Snail به نظر می رسد غیرمستقیم ، حداقل تا حدودی ، از طریق مهار E-cadherin است. اثرات القایی آنها بر ZEB1 و ZEB2 هر چه باشد ،Snail نیز مارکرهای اپیتلیال و مزانشیمی را به طور مستقیم تنظیم می کنند (16-18). در حقیقت دلیل اصلی این موضوع که سرطان را به عنوان بیماری خطرناکی در نظر گرفته می شود توانایی این بیماری در انتشار در بدن است. در واقع سلول های سرطانی می توانند با حرکت به سمت بافت نرمال بر روی این بافت ها تاثیر ناطلوب بگذارند. سرطان همچنین می تواند به صورت منطقه ای، به گره های لنفاوی، بافت ها یا اندام های اطراف گسترش یابد. هنگامی که این اتفاق می افتد، سرطان وارد فاز متاستاتیک خود شده است. برای بسیاری از انواع سرطان، این مرحله به نام مرحله چهار سرطان از لحاظ پاتولوژی نامیده می شود و فرایند که سلول های سرطانی به سایر قسمت های بدن گسترش می یابد، متاستاز نام دارد..پژوهش های مولکولی نشان داده است که TGF-β یکی از فاکتورهای اساسی و مهم دخیل در روند EMT می باشد. در واقع مسیر TGF-β نقش مهم و کلیدی در فرآیند تکوین جنین و برقراری هومئوستاز سلولی در طیف وسیعی از حیوانات از حشرات تا پستانداران بر عهده دارد. (19). در بین روشهای تازه توسعه یافته ، سلولهای بنیادی مزانشیمی نشان داده شده اند که وسیله نقلیه امیدوار کننده ای برای درمان سرطان به دلیل وجود در مناطق تومور ، وضعیت Immuno privileged ، استخراج آسان از مغز استخوان و انتقال آسان ان ها (20). از سلولهای بنیادی مزانشیمی برای ارائه ژن درمانی به صورت سیتوکین ها یا آدنو ویروس و به عنوان بخشی از راهکارهای دارویی استفاده شده است (21). ما می دانیم که سلولهای بنیادی مزانشیمی سلولهای بنیادی استرومائی متعدد هستند که در نواحی مختلفی مانند مغز استخوان ، چربی و پالپ دندان وجود دارند (22,23). مشخص شده است که سلولهای بنیادی مزانشیمی به سمت مکانهای التهابی مهاجرت می کنند و مطالعات نشان داده است که آنها به سمت تومور نیز مهاجرت می کنند. سوال اساسی این است که چگونه آنها در آنجا تعامل دارند. MSCs ممکن است از طریق سیگنالینگ پاراکرین با سلولهای تومور تعامل داشته باشد. از طرف دیگر ، سلولهای بنیادی مزانشیمی سلول مغز توانایی تمایز با انواع سلولهای مختلف مانند استئوسیتها ، سلولهای غضروفی و سلولهای چربی را دارند و این امکان وجود دارد که سلولهای بنیادی مزانشیمی در محل تومور تمایز قایل شوند. اخیراً نشان داده شده است که بحث متقاطع بین سلولهای توموری و سلولهای بنیادی مزانشیمی نشان داده شده است که پتانسیل متاستاتیک را افزایش داده و انتقال اپیتلیال به مزانشیمی را تشدید می کند (24-26). و همچنین نشان داده شده است که سلولهای بنیادی مزانشیمی (MSCs) microenvironment را تولید می کنند که سلولهای سرطانی می توانند رشد کنند و حتی سلولهای بنیادی می توانند به سلولهای بنیادی سرطانی (CSC) تمایز یابند که دارای پتانسیل خودنوسازی هستند ، رشد می کنند ، تومور زایی و در برابر بسیاری از درمان های ضد سرطان فعلی مقاوم هستند.. از آنجا که سلول های بنیادی مزانشیمی ((MSC در حال حاضر برای درمان سرطان و به عنوان یک درمان سلولی برای بیماری هایی همچون فیبروز کبد یا درمان سرطان های مختلف از طریق تزریق این سلول ها به بدن مورد استفاده قرار می گیرد ، خطر القای سلولهای سرطانی به سلولهای بنیادی سرطانی از طریق سلول های بنیادی مزانشیمی را به عنوان یک نگرانی بسیار جدی برانگیخت و هدف ما در این مطالعه بررسی تاثیر سلول های بنیادی مزانشیمی بر القای )EMT گذر از حالت اپیتلیال مزانشیمی) در رده سلول سرطاني که منجر به متاستاز مي شود است که این فرایند EMT می تواند با از دست دادن خصوصیات سلولهای اپیتلیال و بدست اوردن نشانگرهای سلول مزانشیمی همراه باشد که حالت مزانشیمی با مقاومت سلول ها در برابر آپوپتوز و داروهای ضد سرطان و همچنین افزایش مهاجرت و تهاجم همراه است از این رو شناخت مکانیسم های مولکولی دخیل در ایجاد متاستاز توسط سلول های بنیادی مزانشیمی(MSC ) و هدف گیری این مسیرهای مولکولی از جمله مسیر EMT برای مهار متاستاز لازم و ضروری می باشد. هدف از اين مطالعه: بررسی MSCs براي القاء EMT در رده سلول سرطاني که منجر به متاستاز مي شود .